Bribiesca Vel�zquez, Brisa Erandini¹

Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 22
Paginas: 289-293
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RESUMEN

El da�o mioc�rdico por isquemia-reperfusi�n sigue siendo una complicaci�n devastadora para los pacientes con enfermedades cardiovasculares. Este fen�meno ocurre cuando se interrumpe el flujo sangu�neo al coraz�n (isquemia) y luego se restablece (reperfusi�n), lo que parad�jicamente causa da�o adicional al tejido cardiaco debido a la producci�n masiva de especies reactivas de ox�geno (ERO), generando estr�s oxidativo y da�o celular. A pesar de los avances en el tratamiento de la isquemia, la restauraci�n del flujo sangu�neo durante la reperfusi�n puede desencadenar a�n m�s estr�s oxidativo y da�o tisular. Comprender y disminuir este da�o es crucial para mejorar los resultados cl�nicos en pacientes que experimentan eventos cardiacos agudos. En esta revisi�n, exploramos las nuevas terapias antioxidantes desarrolladas para tratar el da�o mioc�rdico por isquemia-reperfusi�n, desde agentes farmacol�gicos hasta enfoques innovadores basados en la medicina regenerativa y la ingenier�a de tejidos. Estas estrategias buscan neutralizar las ERO y minimizar el estr�s oxidativo, con el objetivo de reducir significativamente el da�o celular y mejorar la recuperaci�n del tejido cardiaco.

INTRODUCCI�N

El da�o mioc�rdico por isquemia-reperfusi�n es una causa principal de morbilidad y mortalidad en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Ocurre cuando el flujo sangu�neo al coraz�n se interrumpe y luego se restablece, lo que genera una gran cantidad de especies reactivas de ox�geno (ERO) que causan estr�s oxidativo y da�o celular. Este fen�meno es com�n en eventos como el infarto agudo de miocardio y procedimientos quir�rgicos cardiacos.¹

La producci�n de ERO durante la reperfusi�n, aunque esencial para funciones celulares, excede los mecanismos antioxidantes del cuerpo, resultando en peroxidaci�n de l�pidos, da�o al ADN y disfunci�n mitocondrial. Adem�s, la reperfusi�n activa respuestas inflamatorias que agravan el da�o tisular,^2,3 llevando a los pacientes a falla cardiaca (Figura 1).

Las terapias antioxidantes tradicionales, como vitaminas (�cido asc�rbico, tocoferol, retinol), enzimas (super�xido dismutasa, catalasa) y mol�culas peque�as (N-acetilciste�na), han mostrado beneficios limitados. Esto ha llevado a la investigaci�n de nuevas terapias m�s eficaces.^4-6

Entre las nuevas terapias se destacan los p�ptidos antioxidantes, nanopart�culas antioxidantes, antioxidantes dirigidos a mitocondrias como MitoQ y SkQ1, terapia g�nica antioxidante y polifenoles naturales. Estas estrategias innovadoras prometen una mayor protecci�n contra el da�o por isquemia-reperfusi�n, mejorando la recuperaci�n del tejido cardiaco y los resultados cl�nicos.^7,8

MECANISMOS MOLECULARES DEL DA�O POR ISQUEMIA-REPERFUSI�N MIOC�RDICA

El da�o por isquemia-reperfusi�n se caracteriza por una compleja cascada de eventos bioqu�micos y celulares. Durante la isquemia, a consecuencia de la oclusi�n de una arteria coronaria, la falta de ox�geno y nutrientes lleva a una disfunci�n metab�lica y celular.¹ Cuando se restaura el flujo sangu�neo, la reentrada de calcio y ox�geno, elementos ausentes durante la isquemia, resultan en la producci�n excesiva de ERO. Estos radicales libres desencadenan una serie de reacciones perjudiciales, incluyendo peroxidaci�n de l�pidos, da�o al ADN y disfunci�n mitocondrial.⁹ De manera macrosc�pica se pueden observar bandas de hipercontractilidad que causan disfunci�n celular.¹⁰

Adem�s, la reperfusi�n activa respuestas inflamatorias que exacerban el da�o tisular, atrayendo c�lulas inflamatorias al �rea afectada y liberando citoquinas proinflamatorias.

La fisiopatolog�a del da�o mioc�rdico por isquemia-reperfusi�n involucra varios mecanismos interrelacionados:^2,3

Estr�s oxidativo: la producci�n masiva de ERO durante la reperfusi�n es un factor clave que causa da�o oxidativo a prote�nas, l�pidos y ADN.

Disfunci�n mitocondrial: las mitocondrias son tanto una fuente como un objetivo de las ERO. La disfunci�n mitocondrial amplifica el da�o celular y contribuye a la apoptosis.

Inflamaci�n: la reperfusi�n induce una respuesta inflamatoria, activando neutr�filos y macr�fagos que liberan enzimas proteol�ticas y citoquinas inflamatorias, exacerbando el da�o tisular.

Alteraciones de calcio: la sobrecarga de calcio intracelular durante la reperfusi�n contribuye a la disfunci�n contr�ctil y a la muerte celular.

Apertura del poro de transici�n de permeabilidad mitocondrial (mPTP): la apertura de este poro durante la reperfusi�n es un evento cr�tico que conduce a la p�rdida de potencial de membrana mitocondrial y a la muerte celular.

ESTRATEGIAS ANTIOXIDANTES TRADICIONALES

Las estrategias antioxidantes tradicionales emplean diversas sustancias para neutralizar los efectos da�inos de las ERO. Entre las vitaminas antioxidantes, se destacan el �cido asc�rbico (vitamina C), el tocoferol (vitamina E) y el retinol (vitamina A). Estas vitaminas desempe�an roles cruciales en la protecci�n celular contra el estr�s oxidativo al actuar como eliminadores de ERO.⁴

Las enzimas antioxidantes son otro pilar de las estrategias tradicionales. Entre ellas se encuentran super�xido dismutasa (SOD), que cataliza la dismutaci�n del ani�n super�xido en ox�geno y per�xido de hidr�geno; la catalasa, que descompone el per�xido de hidr�geno en agua y ox�geno; la glutati�n peroxidasa, que reduce los per�xidos de l�pidos utilizando glutati�n; la glutati�n transferasa, que detoxifica productos de peroxidaci�n lip�dica; y la tiorredoxina, que participa en la reducci�n de prote�nas oxidadas.⁵

Adem�s, las mol�culas peque�as antioxidantes, como la N-acetilciste�na (NAC), han sido utilizadas por su capacidad para reponer los niveles de glutati�n intracelular y neutralizar directamente las ERO.⁶

Los dip�ptidos de acceso a trav�s de los alimentos que contienen fracciones de varios amino�cidos (tript�fano, tirosina, histidina, ciste�na y metionina) tienen un conjugado π o un grupo tiol en sus estructuras moleculares porque el conjugado π estabiliza el radical mediante su deslocalizaci�n y dos grupos tiol forman un enlace disulfuro en su proceso antioxidante.⁷

Ejercicio. Disminuye la producci�n de ERO e incrementa el �xido n�trico (ON). En el estudio de Baraas y colaboradores, sometieron a ejercicio de baja intensidad en los primeros cinco d�as despu�s de un infarto mioc�rdico con un grupo control sin ejercicio, en resultados no cambi� la producci�n de ERO ni ON, pero s� disminuy� la frecuencia cardiaca y la presi�n arterial sist�lica, mejorando la capacidad f�sica.¹¹

Estas estrategias han demostrado ser eficaces en el contexto de isquemia-reperfusi�n, aunque sus beneficios a menudo son limitados, lo que ha impulsado la b�squeda de nuevas terapias antioxidantes m�s eficaces.

NUEVAS TERAPIAS ANTIOXIDANTES

En la intenci�n de mejorar la eficacia en la protecci�n contra el da�o por isquemia-reperfusi�n, se encuentran en desarrollo nuevas terapias antioxidantes que podr�an ser �tiles en pacientes con enfermedades cardiovasculares.

P�PTIDOS ANTIOXIDANTES

Son peque�as cadenas de amino�cidos dise�adas para neutralizar las ERO, tienen una serie de ventajas sobre las mol�culas peque�as, como alta especificidad, alta actividad biol�gica, bajo costo y alta capacidad de penetraci�n en la membrana. Sin embargo, la estabilidad, la toxicidad y la inmunogenicidad siguen siendo las principales preocupaciones de quienes desarrollan f�rmacos basados en p�ptidos.⁷

Los p�ptidos han sido utilizados en la terap�utica m�dica a lo largo de la historia como antioxidantes, antimicrobianos y antitromb�ticos. Entre los que se pueden mencionar carnosina y su precursor b-alanina,¹² defensinas, dermcidina y hepcidina.

NANOPART�CULAS ANTIOXIDANTES

Las nanopart�culas antioxidantes utilizan tecnolog�as de administraci�n avanzada para mejorar la biodisponibilidad y eficacia de los antioxidantes. Estas nanopart�culas pueden ser dise�adas para liberar antioxidantes de manera controlada y dirigida, maximizando su efecto terap�utico y minimizando efectos secundarios.¹³ Adem�s, las nanopart�culas pueden ser funcionalizadas con ligandos espec�ficos que facilitan su acumulaci�n en el tejido mioc�rdico afectado, asegurando una acci�n m�s focalizada y eficiente.¹⁴

Investigaciones precl�nicas han demostrado que las nanopart�culas antioxidantes pueden reducir significativamente el tama�o del infarto, mejorar la funci�n cardiaca y disminuir la apoptosis celular inducida por el estr�s oxidativo. Estos resultados sugieren que la terapia basada en nanopart�culas no s�lo ofrece una mayor protecci�n contra el da�o por isquemia-reperfusi�n, sino que tambi�n podr�a reducir los efectos secundarios asociados con las terapias antioxidantes tradicionales.¹⁴

ANTIOXIDANTES DIRIGIDOS A MITOCONDRIAS MITOQ Y SKQ1

Son compuestos dise�ados para acumularse selectivamente en las mitocondrias, la principal fuente de ERO durante la isquemia-reperfusi�n. MitoQ (mitoquinona) y SkQ1 (plastoquinona) son ejemplos destacados que han sido modificados para atravesar la membrana mitocondrial y neutralizar las ERO directamente en su lugar de producci�n.⁸

MitoQ: se compone de una mol�cula de ubiquinona (coenzima Q10) unida a una cadena lipof�lica. La estructura lipof�lica permite que MitoQ se acumule en la matriz mitocondrial, donde se reduce a su forma activa, que neutraliza las ERO.

SkQ1: similar a MitoQ, SkQ1 est� compuesta de plastoquinona, unida a una cadena lipof�lica. SkQ1 se dirige a las mitocondrias y act�a eliminando las ERO en la matriz mitocondrial. Adem�s, tiene propiedades �nicas que permiten reparar los da�os causados por ERO, protegiendo las membranas mitocondriales.

En estudios precl�nicos en modelos animales, tanto MitoQ como SkQ1 han demostrado una reducci�n significativa del tama�o del infarto y mejora en la funci�n cardiaca postreperfusi�n. Estos antioxidantes han mostrado eficacia en la disminuci�n del estr�s oxidativo y la apoptosis celular, resultando en una mayor supervivencia celular y una mejor recuperaci�n del tejido cardiaco.^15,16

Estudios cl�nicos: los ensayos cl�nicos iniciales con MitoQ han indicado una mejora en los marcadores de estr�s oxidativo y funci�n mitocondrial en pacientes con enfermedades cardiovasculares.¹⁷ Aunque los estudios en humanos a�n est�n en fases tempranas, los resultados preliminares son prometedores, sugiriendo que los antioxidantes dirigidos a mitocondrias pueden ofrecer una nueva y efectiva estrategia terap�utica para mitigar el da�o mioc�rdico por isquemia-reperfusi�n.

TERAPIA G�NICA ANTIOXIDANTE

La terapia g�nica antioxidante se ha desarrollado como una estrategia prometedora para combatir el estr�s oxidativo y reducir el da�o mioc�rdico causado por la isquemia-reperfusi�n, se enfoca en aumentar la expresi�n de antioxidantes end�genos dentro del miocardio. Esto se logra mediante la introducci�n de genes espec�ficos que codifican enzimas antioxidantes, como el super�xido dismutasa (SOD), la catalasa y la glutati�n peroxidasa, con el objetivo de fortalecer las defensas antioxidantes naturales del organismo.¹⁸

Para la entrega eficiente de los genes terap�uticos, se utilizan una variedad de vectores y sistemas de entrega. Entre los vectores m�s com�nmente utilizados se encuentran los vectores virales, como los adenovirus, adenoasociados y lentivirus, as� como los vectores no virales, como los pl�smidos. Estos vectores se dise�an para transportar el gen terap�utico al tejido cardiaco de manera segura y eficaz.¹⁹

Investigaciones recientes han demostrado el potencial de la terapia g�nica antioxidante para reducir el da�o mioc�rdico por isquemia-reperfusi�n. Estudios precl�nicos han mostrado mejoras significativas en la supervivencia celular, la funci�n cardiaca y la reducci�n del tama�o del infarto en modelos animales. Adem�s, los ensayos cl�nicos iniciales han demostrado la seguridad y eficacia preliminar de estas terapias en pacientes con enfermedad coronaria.

POLIFENOLES NATURALES Y DERIVADOS SINT�TICOS

Los polifenoles naturales, como el resveratrol, la quercetina y el epigalocatequina galato (EGCG), son compuestos bioactivos presentes en alimentos como las uvas, el t� verde y las cebollas. Estos compuestos tienen propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y cardioprotectoras. Los derivados sint�ticos de estos polifenoles han sido desarrollados para mejorar su estabilidad, biodisponibilidad y eficacia.²⁰

Resveratrol: se encuentra en la piel de las uvas y ha mostrado capacidad para activar las sirtuinas, enzimas que juegan un papel crucial en la regulaci�n del estr�s oxidativo y la inflamaci�n.²¹

Quercetina: un flavonoide abundante en frutas y verduras, que inhibe la peroxidaci�n lip�dica y neutraliza las ERO.

EGCG: un potente antioxidante del t� verde, que protege contra el da�o oxidativo y modula las v�as de se�alizaci�n celular involucradas en la apoptosis y la inflamaci�n.²²

El potencial terap�utico de los polifenoles naturales y sus derivados sint�ticos en el tratamiento de enfermedades vasculares es considerable debido a sus m�ltiples mecanismos de acci�n. Sin embargo, hay desaf�os significativos en su aplicaci�n cl�nica:

Biodisponibilidad: muchos polifenoles tienen baja biodisponibilidad y estabilidad, lo que limita su efectividad cuando se administran oralmente.

Metabolismo r�pido: los polifenoles son r�pidamente metabolizados y excretados, lo que reduce su tiempo de acci�n en el organismo.

Efectos secundarios y toxicidad: la seguridad a largo plazo de altas dosis de polifenoles y sus derivados sint�ticos no est� completamente establecida, lo que requiere una evaluaci�n exhaustiva en ensayos cl�nicos.

DESAF�OS Y PERSPECTIVAS FUTURAS

A pesar de que in vitro y en animales las nuevas terapias antioxidantes han demostrado tener buenos resultados, su paso a ensayos cl�nicos a�n es limitado por los efectos secundarios, toxicidad y biodisponibilidad. Se encuentran en mejora para poder superar estas limitaciones y hacer posible el paso a humanos en poco tiempo.

CONCLUSIONES

Las terapias antioxidantes tradicionales son seguras para el tratamiento en escenarios de isquemia-reperfusi�n en el miocardio; sin embargo, no se ha evidenciado un beneficio que las coloque como parte de la terap�utica de primera l�nea. Por otro lado, a pesar de que en ensayos in vitro y con animales las nuevas terapias demuestran resultados efectivos, su uso en humanos a�n est� limitado en su desarrollo farmac�utico que los haga seguros y efectivos.

AGRADECIMIENTOS

Dr. Ram�n Coral V�zquez, Dra. Ileana Patricia Canto, profesores del Programa de Maestr�a en Ciencias de la Salud, Escuela Superior de Medicina, Instituto Polit�cnico Nacional, Ciudad de M�xico, M�xico. Por su apoyo en la revisi�n y correcci�n.

Consejo Nacional de Humanidades Ciencias y Tecnolog�as, CONAHCYT, por el apoyo en el programa de becas Programa de Maestr�a en Ciencias de la Salud, Escuela Superior de Medicina, Instituto Polit�cnico Nacional, Ciudad de M�xico, M�xico.

REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)

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AFILIACIONES

¹ Escuela Superior de Medicina, Instituto Polit�cnico Nacional. Hospital Regional "Dra. Matilde Petra Montoya Lafragua". Ciudad de M�xico, M�xico.

CORRESPONDENCIA

Brisa Erandini Bribiesca Vel�zquez. E-mail: [email protected]

Recibido: 13/06/2024. Aceptado: 29/08/2024.