2022, Número 8
Aclaramiento de lactato y d�ficit de base est�ndar como pron�stico de mortalidad en choque s�ptico
Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 23
Paginas: 507-513
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RESUMEN
Introducci�n: la asociaci�n del nivel de lactato con la mortalidad en pacientes con sospecha de infecci�n y sepsis est� bien establecida. La sensibilidad es entre 66 y 83%, con especificidad de 80 y 85%. Sin embargo, el lactato no es sensible ni lo suficientemente espec�fico para detectar o descartar el diagn�stico por s� solo, ya que el lactato s�rico es un biomarcador importante de la hipoxia y disfunci�n tisular, pero no es una medida directa de la perfusi�n tisular. El lactato y la base est�ndar medidos al ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) son de utilidad pron�stica en los pacientes cr�ticamente enfermos, pues sus niveles s�ricos predicen mortalidad a trav�s de la puntuaci�n en s� misma. Pero la importancia real va m�s all� de un valor absoluto, pues es mejor medir su aclaramiento a trav�s de un tiempo determinado. Objetivo: demostrar que el aclaramiento de lactato y d�ficit de base est�ndar registrados al ingreso y a las 24 h se relacionan con mejor pron�stico y disminuci�n de mortalidad en choque s�ptico. Material y m�todos: se utiliz� estad�stica descriptiva (medidas de tendencia central y dispersi�n; as� como frecuencias y porcentajes). Asimismo, se ocup� estad�stica inferencial con la prueba t de Student, χ2, curva ROC, �rea bajo la curva e �ndice de Youden, con un intervalo de confianza de 95%. Resultados: la asociaci�n estad�stica con la mortalidad se present� en el aclaramiento de d�ficit de base est�ndar y en aclaramiento de lactato. Conclusi�n: se demostr� que el aclaramiento de lactato y d�ficit de base est�ndar registrados al ingreso y a las 24 h se relacionaron con mejor pron�stico y disminuci�n de mortalidad en pacientes con choque s�ptico.INTRODUCCI�N
El choque s�ptico se considera entre las principales causas para el ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI) con tasas de mortalidad entre 10-40%.1 En M�xico se registran anualmente cerca de 140,000 casos, se estima que alrededor de 27% del total de ingresos a la UCI est�n asociados con sepsis, con una mortalidad de 30%.2 En el caso espec�fico de la Ciudad de M�xico, 23% del total de egresos en las instituciones p�blicas del sistema de salud se encuentran asociados a la sepsis y/o al choque s�ptico.3 Actualmente, es com�n el uso de marcadores y/o biomarcadores de severidad y mortalidad dentro de la UCI. Uno de los m�s estudiados es el lactato, pero en algunos centros hospitalarios no se encuentra disponible; sin embargo, el d�ficit de base est�ndar es de gran utilidad en pacientes con choque s�ptico al ser responsable de alteraciones metab�licas.4 A partir del panorama epidemiol�gico planteado, es evidente la necesidad de realizar investigaciones orientadas a la b�squeda de alternativas eficientes para mejorar la toma de decisiones cl�nicas en el manejo del paciente con choque s�ptico. De esta forma, el aclaramiento de lactato y d�ficit de base est�ndar han sido estudiados en a�os recientes como marcadores pron�sticos de mortalidad en pacientes con choque s�ptico; sin embargo, son pocas las realizadas en M�xico.
Es necesario un diagn�stico oportuno y manejo terap�utico adecuado, el cual incluye el empleo de biomarcadores y el constante control y monitorizaci�n de los mismos. El manejo integral de todo paciente en estado cr�tico demanda del uso de recursos humanos, econ�micos y tecnol�gicos por parte de las instituciones de salud, siendo el caso en aqu�llos que presentan choque s�ptico. Sin embargo, es evidente que en pa�ses con bajo �ndice de desarrollo se registran mayores tasas de morbilidad y mortalidad en este padecimiento.5
SEPSIS Y CHOQUE S�PTICO
En la actualidad existen diversos conceptos de sepsis. Sin embargo, la mayor�a de ellos la definen como una disfunci�n org�nica posiblemente mortal causada por una respuesta desregulada del hu�sped a la infecci�n. La sepsis de igual modo se puede referir a presencia probable o confirmaci�n de un proceso infeccioso aunado a manifestaciones cl�nicas.6 Por otra parte, el choque s�ptico se caracteriza por una disfunci�n circulatoria y metab�lica celular con hipotensi�n inducida por sepsis de forma persistente a pesar de la reanimaci�n adecuada de l�quidos que requiere de vasopresor para mantener una TAM > 65 mmHg, con hiperlactatemia ≥ 2 mmol/L. Siendo de esta manera la complicaci�n m�s severa de un proceso infeccioso, el cual desencadena respuesta inflamatoria sist�mica (temperatura corporal > 38 o < 36 oC, frecuencia cardiaca > 90 latidos/minuto, frecuencia respiratoria > 20 respiraciones/minuto) e inmunol�gica (leucocitos > 12, 000 o < 4,000 cel/μL) en el organismo, adem�s de modificaciones en el equilibrio �cido-base.7
La sepsis y el choque s�ptico son las patolog�as principalmente tratadas en la UCI debido a su a elevada morbilidad y mortalidad. A causa de esto, se han desarrollo diversos estudios con la finalidad de establecer una estandarizaci�n diagn�stica eficiente y con el prop�sito de normalizar el metabolismo, oxigenaci�n y gasto cardiaco.8 El manejo terap�utico del paciente con choque s�ptico se ha enfocado en lograr niveles macrohemodin�micos y microhemodin�mico normales. Sin embargo, al considerar que en estas patolog�as se presenta una disminuci�n del volumen intravascular, falla cardiovascular y disfunci�n de la circulaci�n, se dificulta alcanzarlos.9 En este sentido, la evaluaci�n y monitoreo de la hipoperfusi�n celular y la acidosis resulta fundamental en el resultado cl�nico, siendo el lactato el m�s utilizado al asociarse significativamente con la mortalidad as� como el aclaramiento de d�ficit de base est�ndar, llenado capilar y la puntaci�n de escalas pron�sticas como APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) II y SAPS (Simplified Acute Physiology Score) II.10
MARCADORES Y BIOMARCADORES DE SEVERIDAD Y MORTALIDAD
Los padecimientos con alto riesgo de severidad y mortalidad han exigido el dise�o e implementaci�n de instrumentos en pro de mejorar la eficiencia diagn�stica y el manejo terap�utico. Realizar investigaciones referentes a marcadores y biomarcadores de severidad y mortalidad permite predecir un determinado resultado cl�nico, el cual determinar� la toma de decisiones. El concepto de marcador en el �rea m�dica se define como un predictor estad�stico de alguna patolog�a, pudiendo estar orientado al diagn�stico, factor de riesgo o pron�stico. En el caso de los biomarcadores, se refieren espec�ficamente a una mol�cula cuantificable en una muestra biol�gica, cuyos par�metros pueden indicar alg�n tipo de proceso patol�gico.11 El lactato s�rico se utiliza como biomarcador de hipoperfusi�n tisular sist�mica, indicando disfunci�n celular en pacientes con choque s�ptico. Por otra parte, el d�ficit de base est�ndar es un indicador de alteraciones metab�licas del pH s�rico.12
LACTATO
El lactato es resultado del metabolismo de la glucosa, el cual es producido en diferentes tejidos (m�sculo esquel�tico, piel, cerebro, intestino y gl�bulos rojos) en condiciones de suministro insuficiente de ox�geno. Por lo tanto, se considera un producto de la glic�lisis anaer�bica. Su eliminaci�n es principalmente por v�a hep�tica y renal. Los rangos normales del lactato s�rico se encuentran entre 1-1.5 mmol/L.13 En estadios graves de enfermedad su producci�n aumenta en otros tejidos como el pulmonar y leucocitos. Estos �ltimos producen cantidades significativas durante la fagocitosis o durante su activaci�n en condiciones de sepsis. El �rgano hep�tico en conjunto con el tejido intestinal son generadores de lactato, y m�s a�n bajo condiciones de vasoconstricci�n en estadios de baja perfusi�n. La eliminaci�n o aclaramiento de lactato se efect�a principalmente en h�gado (60%) y ri��n (30%). En este sentido, altos niveles de lactato son caracter�sticos y parte de la definici�n de choque s�ptico en el sepsis-3. De esta forma, es postulado como un marcador diagn�stico y pron�stico de la sepsis.14
D�FICIT DE BASE EST�NDAR
El estudio del equilibro metab�lico �cido-base en la pr�ctica m�dica ha tenido antecedentes a partir del desarrollo del exceso de base, el cual tuvo la finalidad de encaminar la b�squeda de marcadores pron�sticos de severidad y mortalidad estad�sticamente confiables de la acidosis y alcalosis de manera independiente a comorbilidades o trastornos respiratorios. Sin embargo, el exceso de base presenta limitaciones debido a que integra diferentes componentes (Cl-, lactato, alb�mina y ceto�cidos) que en ocasiones son de dif�cil determinaci�n por los recursos econ�micos y tecnol�gicos existentes en las instituciones de salud.15 De esta forma, el d�ficit de base est�ndar se define como la cantidad de mEq (�cidos o bases) indispensables para la normalizaci�n de una alteraci�n metab�lica y el pH s�rico a una temperatura de 37 oC. La facilidad en su determinaci�n a partir de gasometr�a arterial lo posiciona como un marcador viable.
ACLARAMIENTO
La eliminaci�n o aclaramiento de lactato es un marcador pron�stico de severidad y mortalidad, el cual se ha empleado ampliamente en sepsis y choque s�ptico. De esta forma, el aclaramiento de lactato y/o d�ficit de base est�ndar se determinan a partir de la siguiente f�rmula: [(nivel inicial-nivel posterior)/nivel inicial � 100].16
ANTECEDENTES DE ACLARAMIENTO DE LACTATO Y D�FICIT DE BASE EST�NDAR COMO MARCADORES DE MORTALIDAD EN PACIENTES CON CHOQUE S�PTICO
Cort�s y colaboradores realizaron un estudio de cohorte, prospectivo en pacientes politraumatizados con el prop�sito de determinar la asociaci�n entre el aclaramiento de lactato y la persistencia del d�ficit de base est�ndar con la mortalidad. Detectaron una morbilidad de 46.24% y mortalidad de 19.69%. Concluyeron que la asociaci�n entre el aclaramiento de lactato y la persistencia del d�ficit de base est�ndar con la mortalidad fue estad�sticamente significativa.17
Garc�a y colaboradores realizaron un estudio de cohorte, retrospectivo, descriptivo y anal�tico encontrando que el aclaramiento de d�ficit de base est�ndar < 11% a las 24 h de ingreso a la UCI incrementa el riesgo de muerte en el choque s�ptico, adem�s de que un estado permanente de acidosis metab�lica influye de manera negativa en los resultados, principalmente cuando es secundario a lactato o aniones no medidos. El porcentaje de aclaramiento de lactato en choque s�ptico es una variable ampliamente estudiada, pero el porcentaje de aclaramiento de d�ficit de base est�ndar es una excelente alternativa, pues su desempe�o para predecir mortalidad tiene una capacidad pron�stica similar.18
Verma y Kavita realizaron un estudio con 50 pacientes dentro de la UCI que registraron datos sobre lactato y gasometr�a en sangre con el objetivo de determinar la asociaci�n de niveles de lactato y d�ficit de base est�ndar con mortalidad y morbilidad. Encontraron que el nivel de lactato inicial y de 24 h fue significativamente elevado en no sobrevivientes versus sobrevivientes (p = 0.002). Asimismo, el d�ficit de base est�ndar no fue significativamente diferente, concluyendo que niveles elevados de lactato inicial y despu�s de 24 h se asocian significativamente a la mortalidad. Enfatizan que el tiempo de aclaramiento de lactato se puede utilizar como marcador de mortalidad en el paciente cr�tico. Por �ltimo, se�alan que el d�ficit de base inicial no present� asociaci�n significativa.19
Gharipour y colaboradores efectuaron un estudio retrospectivo con la finalidad de evaluar la incidencia, persistencia y mortalidad asociada de la hiperlactatemia grave en pacientes cr�ticos. Asimismo, evaluaron la asociaci�n entre el aclaramiento de lactato a las 12 h, el momento de la hiperlactatemia grave y los niveles m�ximos de lactato con la mortalidad en la UCI. La mortalidad global fue de 12.1%. En los pacientes con lactato ≥ 10 mmol/L la mortalidad fue de 65%. Hubo asociaci�n entre la hiperlactatemia y la mortalidad (p < 0.001). El aclaramiento de lactato a las 12 h produjo un �rea bajo la curva (AUC) alta (0.78). Concluyeron que el nivel m�ximo de lactato y el aclaramiento de lactato a las 12 h son marcadores pron�sticos cl�nicamente �tiles para pacientes con hiperlactatemia grave.20
Dezman y colaboradores se�alan que el aclaramiento de lactato es marcador de reanimaci�n en diferentes patolog�as del paciente cr�tico. Por tal motivo, realizaron un estudio con el prop�sito de determinar qu� m�todo de c�lculo del aclaramiento de lactato predec�a mejor la mortalidad hospitalaria y en 24 h despu�s de una lesi�n. Encontraron que la concentraci�n media de lactato al ingreso fue de 5.6 ± 3.0 mmol/L. Concluyeron que el valor absoluto de la medici�n repetida de lactato tuvo la mayor capacidad para predecir la mortalidad en pacientes ingresados a la UCI.21
ESCALAS PRON�STICAS
El uso de instrumentos validados estad�sticamente para estimar el pron�stico cl�nico en el paciente con choque s�ptico ha mejorado su estratificaci�n y por ende, la toma de decisiones cl�nicas y terap�uticas, las cuales se ven reflejadas en los indicadores de calidad dentro de la UCI. El uso de escalas pron�sticas con sensibilidad y especificidad se fundamenta principalmente en la determinaci�n de signos de deterioro previos a eventos graves que condicionan la sobrevida del paciente.22 Los instrumentos m�s empleados en la UCI a nivel internacional son Simplified Acute Physiology Score (SAPS) II, APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Disease Classification System) II.23 y espec�ficamente en pacientes con sepsis Sepsis Related Organ Failure Assessment (SOFA).
MATERIAL Y M�TODOS
DISE�O DE ESTUDIO
Tipo de estudio
- � Maniobra experimental: observacional
- � Tipo de estudio: anal�tico
- � Captaci�n de la informaci�n: longitudinal
- � Medici�n del fen�meno en el tiempo: retrospectivo
Poblaci�n, lugar y tiempo
- � Poblaci�n y unidades de estudio
Se seleccionaron del universo los expedientes de pacientes ingresados en el Servicio de Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital General "La Villa" de la Secretar�a de Salud de la Ciudad de M�xico.
Lugar de estudio: el presente estudio se realiz� en la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital General "La Villa" de la Secretar�a de Salud de la Ciudad de M�xico.
Tiempo de estudio: el periodo de estudio fue del 01 de noviembre de 2021 al 30 de junio de 2022.
TIPO DE MUESTREO Y TAMA�O DE MUESTRA
Se realiz� una investigaci�n censal, se consideraron a todos los pacientes que ingresaron a la UCI que cumplieran con la definici�n de choque s�ptico y con los criterios de selecci�n, recolectando informaci�n referente al sexo, edad, comorbilidades, foco infeccioso, d�ficit de base est�ndar al ingreso a la UCI y despu�s de 24 h, aclaramiento de d�ficit de base est�ndar despu�s de 24 h, lactato al ingreso y a las 24 h, aclaramiento de lactato a las 24 h, ventilaci�n mec�nica, pH, PaCO2, HCO3, TRRLC, SOFA, APACHE II, SAPS, estancia en la UCI y mortalidad. Se obtuvo un total de 37 expedientes.
PROCEDIMIENTO
Se procedi� a la identificaci�n de las unidades de observaci�n elegibles durante el periodo de estudio en la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital del Hospital General "La Villa" posterior a la aprobaci�n del Comit� Local de Investigaci�n en Salud y Comit� de �tica en Investigaci�n. El grupo de investigadores se dio a la tarea de identificar todas las unidades de observaci�n disponibles para el presente trabajo de investigaci�n. Su b�squeda se delimit� a quienes cumplieran los criterios de inclusi�n y exclusi�n para brindar mayor categorizaci�n de los resultados obtenidos.
Se identificaron todos aquellos expedientes de pacientes que hayan ingresado a la UCI con diagn�stico de choque s�ptico recolectando informaci�n referente al sexo, edad, comorbilidades, foco infeccioso, d�ficit de base est�ndar al ingreso a la UCI y despu�s de 24 h, aclaramiento de d�ficit de base est�ndar despu�s de 24 h, lactato al ingreso y a las 24 h, aclaramiento de lactato a las 24 h, ventilaci�n mec�nica, pH, PaCO2, HCO3, TRRLC, SOFA, APACHE II, SAPS, estancia en la UCI y mortalidad.
Posteriormente, los datos fueron consignados en la hoja de recolecci�n de datos por parte del investigador verificando las variables de los individuos.
Se realiz� la recolecci�n final de los datos observados y la informaci�n recolectada se integr� en una base de datos estad�stica electr�nica, se efectu� el an�lisis de datos y se emitieron las conclusiones de la presente investigaci�n.
RESULTADOS
Los pacientes que cumplieron con los criterios de selecci�n fueron 37, de los cuales 11 (29.7%) fueron mujeres y 26 hombres (70.33%). El promedio de edad fue de 49.19 ± 19.33 a�os. El grupo etario m�s representativo fue el de 30-39 a�os (n = 13; 35.13%), seguido del grupo de 40-49 a�os (n = 10; 27.02%).
La diabetes mellitus se present� en 24.3% (n = 9) de los pacientes e hipertensi�n arterial en 29.7% (n = 11). El principal foco infeccioso fue el abdominal (n = 22; 59.5%), seguido del pulmonar (n = 9; 24.3%) y el urinario (n = 6; 16.2%).
En la Tabla 1 se muestran los valores promedio del d�ficit de base est�ndar al ingreso y 24 h despu�s; aclaramiento de d�ficit de base est�ndar 24 h; lactato al ingreso y 24 h despu�s; aclaramiento de lactato 24 h; pH, PaCO2, HCO3, SOFA, APACHE II, SAPS y d�as de estancia en UCI.
Los pacientes que registraron un aclaramiento de d�ficit de base est�ndar < 11 fueron cuatro (10.8%) y ≥ 11, 33 (89.2%). En el caso de aclaramiento de lactato siete (18.9%) pacientes presentaron < 10 y 30 (81.1%) ≥ 10.
Los pacientes que recibieron ventilaci�n mec�nica fueron 32 (86.5%). Se administr� TRRLC a cuatro (10.8%) pacientes. La acidemia se present� en 28 (75.7%) pacientes, alcalemia en cuatro (10.8%) y valores normales de pH cinco (13.5%). Se registr� una mortalidad de 16.2% (n = 6).
AN�LISIS DE RESULTADOS
Se presentaron diferencias significativas respecto al sexo en aclaramiento de d�ficit de base est�ndar (p = 0.024; mujer: 24.09 ± 22.77% versus hombre 39.86 ± 16.64%) y lactato (p = 0.049; mujer: -12.94 ± 32.40% versus hombre -30.05 ± 18.74%) despu�s de 24 h y PaCO2 (p = 0.033; mujer 29.64 ± 8.91 mmHg versus hombre 41.85 ± 17.19 mmHg), en los cuales los hombres registraron mayores valores.
Respecto al grupo etario, se registraron diferencias en d�ficit de base est�ndar despu�s de 24 h del ingreso (p = 0.044), pH (p = 0.027), PaCO2 (p = 0.001), SOFA (p = 0.001), APACHE II (p = 0.001) y SAPS (0.002) siendo los grupos de 30-39 y 50-59 a�os quienes tuvieron los valores m�s altos.
En comorbilidades, los pacientes con diabetes mellitus registraron mayores valores en d�ficit de base est�ndar al ingreso (p = 0.008); aclaramiento de d�ficit de base est�ndar 24 h (p = 0.001); lactato despu�s de 24 h (p = 0.032) y pH (p=0.034).
La asociaci�n de la mortalidad con el sexo (p = 0.031) fue significativa. Sin embargo, respecto al grupo etario (p = 0.075), comorbilidades (p = 0.062) y foco infeccioso (p = 0.364) no lo fue (Tabla 2). Asimismo, no se present� asociaci�n significativa con ventilaci�n mec�nica (p = 0.805), pH (p = 0.535), PaCO2 (p = 0.060), HCO3 (p = 0.152), TRRLC (p = 0.351), SOFA (p = 0.286) y APACHE II (p = 0.803).
En aclaramiento de d�ficit de base est�ndar (p = 0.001) y de lactato (p = 0.001) registraron asociaci�n significativa con la mortalidad.
En la Tabla 3 se muestran los valores promedio del d�ficit de base est�ndar al ingreso y 24 h despu�s; aclaramiento de d�ficit de base est�ndar 24 h; lactato al ingreso y 24 h despu�s; aclaramiento de lactato 24 h; pH, PaCO2, HCO3, SOFA, APACHE II, SAPS, estancia en UCI respecto a la mortalidad.
Se presentaron diferencias significativas en aclaramiento de d�ficit de base est�ndar (p = 0.028; defunci�n 19.18 ± 17.88% versus vivo 38.26 ± 18.80%) y de lactato despu�s de 24 h (p = 0.001; defunci�n 10.18 ± 29.03% versus vivo -31.77 ± 16.82%); y estancia hospitalaria (p = 0.022; defunci�n 2.67 ± 1.03 versus vivo 4.90 ± 2.21).
En la Tabla 2 y Figura 1 se muestran los valores de d�ficit de base est�ndar al ingreso, se registr� mejor desempe�o predictivo de mortalidad (ABC=0.691) que los valores despu�s de 24 h (ABC = 0.565) y aclaramiento (ABC = 0.218). En lactato el mejor desempe�o predictivo lo obtuvo su aclaramiento (ABC = 0.962), seguido de sus valores a las 24 h despu�s del ingreso (ABC = 0.691).
DISCUSI�N
Los resultados obtenidos muestran que el aclaramiento de lactato y d�ficit de base est�ndar registrados al ingreso y a las 24 h de pacientes con choque s�ptico en la Unidad de Cuidados Intensivos de Hospital General "La Villa" registraron mejor pron�stico as� como disminuci�n de mortalidad. La asociaci�n estad�stica con la mortalidad se present� en ambos indicadores. La edad, sexo, comorbilidades y foco infeccioso si bien no registraron asociaciones significativas con la mortalidad, fueron determinantes en su conjunto en el resultado cl�nico. En este sentido, se logr� el cumplimiento de los objetivos establecidos para esta investigaci�n. De esta forma, se aportaron bases cient�ficas sobre marcadores de mortalidad en pacientes con choque s�ptico.
En este sentido, se puede decir que se obtuvieron resultados similares de la asociaci�n de estos marcadores en la mortalidad del paciente con choque s�ptico.
Los estudios relacionados a marcadores y biomarcadores pron�sticos de mortalidad y severidad en pacientes con choque s�ptico realizados en diferentes pa�ses han permitido la mejora en el diagn�stico y manejo terap�utico, ejemplo de ello es el aclaramiento de d�ficit de base est�ndar y lactato. Aunado a lo anterior, est� comprobado que con el uso de marcadores y biomarcadores, adem�s de mejorar la calidad de la atenci�n, existe mejor aplicaci�n de recursos humanos y financieros en las instituciones de salud.
CONCLUSIONES
- 1. Se demostr� que el aclaramiento de lactato y d�ficit de base est�ndar registrados al ingreso y a las 24 h se relacionaron con mejor pron�stico y disminuci�n de mortalidad en pacientes con choque s�ptico.
- 2. Se observ� que a mayor aclaramiento de lactato y d�ficit de base est�ndar, mejor pron�stico y sobrevida.
- 3. Se observ� mayor mortalidad en pacientes con acidosis e hipercapnia.
- 4. La hipertensi�n arterial fue la comorbilidad m�s frecuente en este grupo de estudio.
- 5. El foco de infecci�n m�s com�n fue el abdominal, pero no se relacion� con aumento de la mortalidad.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
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AFILIACIONES
1 Hospital General La Villa. Ciudad de M�xico.
Financiamiento: sin financiamiento.
Conflicto de intereses: sin conflicto de intereses.
CORRESPONDENCIA
Dr. Salvador Gonz�lez Mora. E-mail: [email protected][email protected]
Recibido: 02/09/2022. Aceptado: 07/09/2022.