Giraldo S�nchez, Javier Mauricio¹

Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 41
Paginas: 217-221
Archivo PDF: 296.75 Kb.

RESUMEN

La evaluaci�n de los gases arteriales aporta informaci�n trascendental al interior de las unidades de cuidados intensivos. Sin embargo, de manera reciente se ha involucrado la valoraci�n de la cooximetr�a, en especial la carboxihemoglobina, al lado de la cama del paciente cr�ticamente enfermo como variable relevante en la inflamaci�n y la apoptosis. La hiperrespuesta que acompa�a la leptospirosis seguida de la fase de inmunopar�lisis liderada por la cinasa 4 de la interleuquina 1 (IRAK 4) ocasiona dos fen�menos fisiol�gicos sumamente interesantes: primero, contrarregula el mit�geno p37 de la prote�na cinasa (MAPKp37), y segundo, modula la marginaci�n, diap�desis, adherencia y fagocitosis del monocito, lo que genera una inducci�n masiva de hemo-oxigenasa-1 (HO-1) aportando incremento en la carboxihemoglobina (COHb) como v�a alterna en su producci�n al margen de la liberada en el pulm�n. Presentamos el caso cl�nico de un paciente infectado por espiroquetas cuyas concentraciones de carboxihemoglobina fueron elevadas sin determinantes pulmonares relacionados.

INTRODUCCI�N

La inmunidad humoral y celular frente al ant�geno est�n condicionadas por la predisposici�n gen�tica, el tipo de lesi�n, la respuesta inflamatoria y por la evoluci�n de la disfunci�n org�nica m�ltiple en la l�nea del tiempo. Dicha respuesta del hu�sped est� direccionada por los diferentes patrones moleculares de reconocimiento frente a los p�ptidos microbianos circulantes que a su vez estimular�n los perfiles asociados de da�o celular por sus siglas en ingl�s DAMP (damage-associated molecular patterns) caracter�stica principal en la presentaci�n cl�nica de la leptospirosis. Existen sistemas antiinflamatorios y end�genos que est�n relacionados �ntimamente con la supervivencia frente a la evoluci�n err�tica de la leptospirosis, los cuales han sido estudiados ampliamente en diferentes escenarios cl�nicos, como son el sistema de la hemo-oxigenasa-1/mon�xido de carbono inmersos en la primera l�nea celular de defensa. El monocito se constituye como una de las principales c�lulas precursoras del sustrato generador en estos sistemas antiinflamatorios a partir de la HO-1 y antiapopt�tico mediante (MAPKp37), lo cual se traduce como punto de inflexi�n en el desenlace y evoluci�n de este tipo de pacientes.

PRESENTACI�N DEL CASO

Paciente de 60 a�os de edad con cuadro cl�nico de dos d�as de evoluci�n consistente en malestar general, astenia, adinamia y fiebre cuantificada en 39 grados de temperatura y dos horas antes del ingreso presenta ictericia con aumento del trabajo respiratorio y de la clase funcional con tendencia a la somnolencia, por lo que se decide remitir a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).

Ingresa a la UCI con cifras de tensi�n arterial de 60/40 mmHg, frecuencia respiratoria de 36 respiraciones por minuto, frecuencia cardiaca de 140 latidos por minuto, temperatura de 39.5 grados cent�grados, saturaci�n de 70% con concentraci�n variable y fracci�n inspirada de ox�geno al 50%, Glasgow de 10/15. Como datos al examen f�sico, se identifica ictericia grado III, mucosas secas, ruidos respiratorios con cr�pitos en ambos campos pulmonares y ruidos cardiacos taquic�rdicos a pulso perif�rico, desde el punto de vista abdominal depresible no doloroso sin peritonismo, se encontraba con estupor y poca respuesta cortical al dolor y con edema II/IV en extremidades inferiores. Como �nico antecedente de importancia sufre de hipertensi�n arterial sin manejo m�dico.

Se realiz� impresi�n diagn�stica de insuficiencia respiratoria, sepsis de etiolog�a a determinar e ictericia en estudio. Se decide proteger la v�a a�rea previa inducci�n de secuencia r�pida evidenci�ndose Cormack-Lehane IV, por lo que se avanza tubo orotraqueal con gu�a previa maniobra de BURP (del ingl�s backward, upward, right lateral position) sin eventualidad.^1,2 Se accede a v�a central subclavia derecha y se documentan resistencias vasculares sist�micas de 345 dinas/superficie corporal/segundo. Saturaci�n venosa de 35% con presiones de fin de llenado sub�ptimas, adicionalmente hiperlactatemia de 6 miliosmoles con gradiente venoarterial de CO₂ de 13 mmHg, adem�s de acidemia metab�lica extrema con consumo severo de base exceso.^3,4 Desde el punto de vista respiratorio, da�o pulmonar leve con relaci�n presi�n parcial de ox�geno/fracci�n inspirada de ox�geno en 210. Resultados de laboratorios de ingreso descritos en la Tabla 1.

La radiograf�a de t�rax del sitio de traslado no evidenciaba patolog�a. Se inicia reanimaci�n h�drica direccionada por presi�n venosa central persistiendo hipotensi�n, por lo que requiri� altas dosis de inotr�picos y de vasoactivos direccionados al cumplimiento de terapias tempranas dirigidas por objetivos.⁵ Se realiza escanograf�a abdominal y se documenta hepatoesplenomegalia. Evoluciona de forma t�rpida con hipoperfusi�n tisular e inestabilidad hemodin�mica con consumo plaquetario de 15,000 y aparici�n de petequias en tronco y extremidades. Progresa con da�o renal, requiriendo implante de cat�ter peritoneal.^6,7 Reporte de procalcitonina en 10 ng/dL, gota gruesa negativa, reportes de cultivos de vigilancia negativos, reportes de serolog�a para dengue negativas, reporte de galactomanano negativo, por lo que se decide desescalada de antibi�tico.⁸

Llama la atenci�n en la cooximetr�a las cifras elevadas de carboxihemoglobina (CoHb) en ausencia de acidosis respiratoria o factores relevantes de exposici�n t�xica en pulm�n (Tabla 2). Se reinterroga a familiares por alguna zoonosis, quienes mencionan posible contacto con roedores, por lo que se solicita perfil inmunol�gico para leptospirosis, el cual aparece registrado en la Tabla 3. Se direcciona el manejo m�dico con penicilina cristalina, evoluciona de manera favorable con estabilidad hemodin�mica. Se realiza monitoreo en asa cerrada y la asistencia proporcional evidencian impedancia normal con distensibilidades de 70 cmH₂O, resistencias de 3 cm/L/s, presi�n positiva al final de la espiraci�n intr�nseca de 0.5 cmH₂O, elastancia de 13 cmH₂O, trabajo respiratorio de 0.3 joule por litro y relaci�n frecuencia volumen de 25, por lo que se realiza prueba �nica diaria con tubo en "t" sin predictores de falla de extubaci�n, de modo que se libera de la ventilaci�n mec�nica y es trasladado a piso por medicina interna e infectolog�a.^9,10

DISCUSI�N

El alcance patol�gico de la leptospirosis abarca cerca de 1'000,000 de personas por a�o, de los cuales desencadena la muerte en m�s de 60,000, su reservorio natural son los t�bulos renales de los roedores donde a partir de orina contaminada afecta a los seres humanos,^11,12 quienes pueden ser hu�spedes incidentales de la Leptospira permaneciendo asintom�ticos o medianamente enfermos. Cerca de 10% de la poblaci�n afectada puede desencadenar bacteriemias graves que evolucionan hacia la disfunci�n org�nica m�ltiple, con falla renal, hep�tica y hematol�gica. La tasa de mortalidad est� relacionada con un fenotipo espec�fico liderado por micro-ARN determinados, los cuales condicionan la fase de inmunopar�lisis.^13,14 Durante la leptospiremia se genera una respuesta inflamatoria direccionada por liberaci�n de citoquinas esencial para la eliminaci�n temprana de la espiroqueta, seguida de un episodio de inmunopar�lisis, lo que lidera la sepsis, pudiendo desencadenar m�ltiples disfunciones. La presencia de tormenta de citoquinas seguida de inmunopar�lisis en el desarrollo de leptospirosis grave se presenta en hu�spedes con cierta predisposici�n gen�tica.^15,16 La evoluci�n en la escala de lesi�n renal asociada con falla hep�tica y manifestaciones hemorr�gicas constituyen el s�ndrome de Weil, una forma grave de leptospirosis.¹⁷ La insuficiencia renal aguda es com�n y una manifestaci�n temprana de la enfermedad por leptospirosis aguda, pudiendo evolucionar a formas de falla renal cr�nica como lo experiment� nuestro paciente.^18,19 Algunas formas hemorr�gicas pulmonares severas pueden evolucionar con distr�s respiratorio y confundirse como neumon�as v�ricas.^20,21

Durante la infecci�n, el contacto con la espiroqueta activa el sistema inmune innato para generar una respuesta inflamatoria. Los pat�genos microbianos asociados a patrones moleculares son reconocidos por receptores con patr�n de reconocimiento expresados en las superficies de las c�lulas del sistema inmune innato, principalmente llamados tool like receptors (TLR) y NOD-like receptors.²² Esta interacci�n desencadena una potente cascada inflamatoria que regula la expresi�n del factor de transcripci�n nuclear (AP-1) y del factor nuclear kappa beta (NF-kβ), marcadores directos de la apoptosis y del fracaso mitocondrial. Dicha cascada induce, adem�s, �xido n�trico, prostaglandinas, interleucinas (IL) ?principalmente IL-1, IL-6, IL-12?, interferones y el factor de necrosis tumoral. De forma parad�jica, la inmunopar�lisis mediada por IL-4, IL-10, IL-13 tambi�n regula los predictores de muerte celular programada.^23-29 Para el caso de la Leptospira, los patrones moleculares de reconocimiento tipo lipopolisac�rido (LPS) difieren en c�mo son identificados por los receptores con patr�n de reconocimiento. Siendo identificados por TLR 2 y no por TLR 4, como sucede de manera convencional en otras enterobacterias y Gram negativos (por ejemplo, Escherichia coli). Sin embargo, en animales reservorios para Leptospira, se presenta la activaci�n de los dos receptores de patr�n de reconocimiento, tanto del TLR 2 como del TLR 4, existiendo un subgrupo de animales que desarrollan formas graves de leptospirosis por deficiencias de TLR 4; esto indica que ciertos hu�spedes podr�an iniciar su respuesta inflamatoria de manera diferente, de acuerdo con su susceptibilidad frente a la Leptospira.^30,31 La hiperrespuesta mediada por TLR 2 durante la defensa frente a la Leptospira inmersa en la muerte celular programada por patrones moleculares de reconocimiento evidencia una relaci�n muy interesante entre la elevaci�n de la carboxihemoglobina (COHb) que present� nuestro paciente y la producci�n de mon�xido de carbono (CO) end�geno.

McArdle y colaboradores evaluaron el comportamiento en los niveles s�ricos de COHb con s�ndromes s�pticos en subgrupos de pacientes expuestos a diferentes cargas antig�nicas, con biol�gicos inducibles de reconocimiento, tipo lipopolisac�rido y patrones moleculares de reconocimiento clase TLR 4, relacionando incrementos importantes de COHb en infecciones por enterobacterias. No obstante, encontraron comportamientos no lineales cuando se trataba de otro tipo de in�culo.^32,33 Es muy poca la bibliograf�a en Embase Cochrane y PubMed en la que se habla de este prometedor marcador inflamatorio. La carga antig�nica de la espiroqueta origina el ac�mulo de dep�sitos extramembranales de LPS (outer membrane vesicles [OMV]), las cuales inducen hemo-oxigenasa-1 (HO-1) por activaci�n del monocito, este hecho est� documentado in vitro mediante la demostraci�n en su contrarregulaci�n direccionada por la inhibici�n del mit�geno activado de la prote�na cinasa P38 (P38MAP) y de los inhibidores de NF-kβ documentado por Wijayanti y otros expertos.³⁴ Esta enzima, HO-1, cataliza la porci�n hemo en tres productos finales biol�gicamente activos: el compuesto biliverdina/bilirrubina, el mon�xido de carbono (CO) y el ion ferroso. De esta manera, el CO end�geno es generado como resultado en la actividad de la HO-1. Este reciente hallazgo, espec�ficamente la producci�n de CO, pone de manifiesto su papel en varias funciones fisiol�gicas, incluyendo efectos en la funci�n vascular, inflamaci�n, apoptosis, proliferaci�n celular y en las se�ales intracelulares. Es una de las pocas mol�culas gaseosas bioactivas con capacidad de regular inflamaci�n, supervivencia celular y crecimiento. Cheng y colegas demostraron c�mo el sistema HO-1/CO aminoraba el grado de da�o durante el desarrollo de isquemia y reperfusi�n.^35-37 Existe evidencia importante del efecto antiinflamatorio y antiapopt�tico de la HO-1 mediante diferentes v�as de se�alizaci�n celular, no s�lo en t�rminos de s�ndrome de isquemia/reperfusi�n, sino tambi�n en el pulm�n, en cuanto al freno en la progresi�n del distr�s respiratorio agudo del adulto. Kawanishi y su equipo demostraron en modelos animales c�mo el CO administrado durante el choque hemorr�gico estaba asociado con la disminuci�n en la progresi�n del da�o pulmonar mediante transcripci�n antiinflamatoria asociada con aumento en la progresi�n de la expresi�n de la prote�na de receptores de proliferaci�n peroxisomal, planteando as� una relaci�n entre la COHb, el CO y la HO-1.^38-40 Hallazgos iniciales documentaron que la acidosis hiperc�pnica condicionaba la inducci�n de la enzima catalizadora (HO-1), que a la postre, generaba efecto antiinflamatorio y antiapopt�tico. Chonghaile y su equipo documentaron en modelos animales c�mo, a partir de un mecanismo independiente del neutr�filo, se atenuaba la progresi�n de da�o pulmonar a partir de neumon�a grave en presencia de acidosis hiperc�pnica.⁴¹ De manera m�s reciente, a partir de los hallazgos de Wijayanti y colaboradores, con relaci�n a la carga antig�nica del LPS y HO-1, se han planteado otras v�as de inducci�n antiinflamatorias y antiapopt�ticas, las cuales resultan ser determinantes en el desenlace de la leptospiremia y s�ndrome s�ptico.³⁴ Con el advenimiento de estos nuevos conocimientos se plantean posibilidades diagn�sticas de seguimiento y de respuesta a la sepsis.

CONCLUSIONES

La leptospirosis es una enfermedad infecciosa infrecuente en los medios urbanos, con prevalencia e incidencia bajas, por lo cual no es usual considerarla como causa frecuente de un s�ndrome s�ptico. Por tal raz�n, es importante reconocerla como probabilidad etiol�gica en ciertos escenarios cl�nicos poco convencionales. La naturaleza de su respuesta en el hu�sped es muy particular, lo que implica la utilizaci�n de ayudas diagn�sticas de relevancia reciente como la cooximetr�a que no suelen ser considerados como soporte durante el ejercicio cl�nico. Su reconocimiento precoz permitir� impactar de manera favorable en el desenlace cl�nico de nuestros pacientes.

REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)

1. Rosenblatt WH, Abrons RO, Sukhupragarn W. Airway management. In: Barash PG, Cullen BF, Stoeltinng RK, Cahalan MK, Stock MC, Ortega R, editors. Clinical anesthesia. 6^th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins; 2009. p. 751-777.

2. Finucane B, Tsui BC, Santora A. The difficult airway. In: Principles of airway management. 4^th ed. Nueva York: Springer; 2011. p. 361-414.

3. Vincent JL. Veno-arterial PCO₂ gradient. In: Vincent JL, Carlet J, Opal SM, editors. The sepsis text. Boston, Massachusetts: Kluwer Academic Publishers; 2002. p. 339-352.

4. Vincent JL, Teboul JL, Monnet X. Clinical use of venoarterial PCO₂ difference in septic shock. In: Yearbook of intensive care and emergency medicine. Berlin, Heidelberg, Nueva York: Springer-Verlag; 2003. p. 574-582.

5. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med. 2013;41:580-637.

6. Giraldo J, Figueroa H, Correa RD. Di�lisis peritoneal en paciente agudo cr�ticamente enfermo con sepsis severa por Gram negativos de origen genitourinario. Acta Colomb Cuid Intensiv. 2012;12:41-46.

7. Giraldo J, Vargas L, Badillo E, Correa R. Di�lisis peritoneal en paciente agudo cr�ticamente enfermo con insuficiencia renal inducida por s�ndrome HELLP. Acta Colomb Cuid Intensiv. 2014;14:226-229.

8. Petros S, Leonhardt U, Engelmann L. Serum procalcitonin and pro inflammatory cytokines in a patient with acute severe leptospirosis. Scand J Infect Dis. 2000;32:104-105.

9. Esteban A, Frutos F, Tobin M, Al�a I, Solsona JF, Valverd� I, et al. A comparison of four methods of weaning patients from mechanical ventilation. N Engl J Med. 1995;332:345-350.

10. Giraldo J, Beltr�n E, Pacheco J. Liberaci�n de la ventilaci�n mec�nica con sistema de asa cerrada en asistencia proporcional en paciente con s�ndrome de dificultad respiratoria del adulto de origen extrapulmonar. Acta Colomb Cuid Intensiv. 2015;15:132-142.

11. Costa F, Hagan JE, Calcagno J, Kane M, Torgerson P, Martinez-Silveira MS, et al. Global morbidity and mortality of leptospirosis: a systematic review. PLoS Negl Trop Dis. 2015;9(9):e0003898. doi: 10.1371/journal.pntd.0003898.

12. Picardeau M. Leptospirosis: updating the global picture of an emerging neglected disease. PLoS Negl Trop Dis. 2015;9(9):e0004039. doi: 10.1371/journal.pntd.0004039.

13. Adler B, de la Pe�a Moctezuma A. Leptospira and leptospirosis. Vet Microbiol. 2010;140(3-4):287-296. doi: 10.1016/j.vetmic.2009.03.012.

14. Haake DA, Levett PN. Leptospirosis in humans. Curr Top Microbiol Immunol. 2015;387:65-97. doi: 10.1007/978-3-662-45059-8_5.

15. De Brito T, Silva AMGD, Abreu PAE. Pathology and pathogenesis of human leptospirosis: a commented review. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2018;60:e23. doi: 10.1590/s1678-9946201860023.

16. Cagliero J, Villanueva SYAM, Matsui M. Leptospirosis pathophysiology: into the storm of cytokines. Front Cell Infect Microbiol. 2018;8:204.

17. Chirathaworn C, Supputtamongkol Y, Lertmaharit S, Poovorawan Y. Cytokine levels as biomarkers for leptospirosis patients. Cytokine. 2016;85:80-82. doi: 10.1016/j.cyto.2016.06.007.

18. Correa-Rotter R, Wesseling C, Johnson RJ. CKD of unknown origin in Central America: the case for a Mesoamerican nephropathy. Am J Kidney Dis. 2014;63(3):506-520. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.10.062.

19. Reis EA, Hagan JE, Ribeiro GS, Teixeira-Carvalho A, Martins-Filho OA, Montgomery RR, et al. Cytokine response signatures in disease progression and development of severe clinical outcomes for leptospirosis. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(9):e2457. doi: 10.1371/journal.pntd.0002457.

20. Trevejo RT, Rigau-P�rez JG, Ashford DA, McClure EM, Jarqu�n-Gonz�lez C, Amador JJ, et al. Epidemic leptospirosis associated with pulmonary hemorrhage-Nicaragua, 1995. J Infect Dis. 1998;178(5):1457-1463. doi: 10.1086/314424. PMID: 9780268.

21. Tajiki H, Salomao R. Association of plasma levels of tumor necrosis factor alpha with severity of disease and mortality among patients with leptospirosis. Clin Infect Dis. 1996;23(5):1177-1178. doi: 10.1093/clinids/23.5.1177.

22. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006;124(4):783-801. doi: 10.1016/j.cell.2006.02.015.

23. Schroder K, Tschopp J. The inflammasomes. Cell. 2010;140(6):821-832. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.040.

24. Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, Martin TR, Katze MG. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev. 2012;76(1):16-32. doi: 10.1128/MMBR.05015-11.

25. Ricciotti E, FitzGerald GA. Prostaglandins and inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31(5):986-1000. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.207449.

26. Wink DA, Hines HB, Cheng RY, Switzer CH, Flores-Santana W, Vitek MP, et al. Nitric oxide and redox mechanisms in the immune response. J Leukoc Biol. 2011;89(6):873-891. doi: 10.1189/jlb.1010550.

27. Dinarello CA. Historical insights into cytokines. Eur J Immunol. 2007;37 Suppl 1(Suppl 1):S34-S45. doi: 10.1002/eji.200737772.

28. Turner MD, Nedjai B, Hurst T, Pennington DJ. Cytokines and chemokines: At the crossroads of cell signalling and inflammatory disease. Biochim Biophys Acta. 2014;1843(11):2563-2582. doi: 10.1016/j.bbamcr.2014.05.014.

29. Song GY, Chung CS, Chaudry IH, Ayala A. What is the role of interleukin 10 in polymicrobial sepsis: anti-inflammatory agent or immunosuppressant? Surgery. 1999;126(2):378-383.

30. Nahori MA, Fourni�-Amazouz E, Que-Gewirth NS, Balloy V, Chignard M, Raetz CR, et al. Differential TLR recognition of leptospiral lipid A and lipopolysaccharide in murine and human cells. J Immunol. 2005;175(9):6022-6031. doi: 10.4049/jimmunol.175.9.6022.

31. Gomes-Solecki M, Santecchia I, Werts C. Animal models of leptospirosis: of mice and hamsters. Front Immunol. 2017;8:58. doi: 10.3389/fimmu.2017.00058.

32. Werts C. Interaction of leptospira with the innate immune system. Curr Top Microbiol Immunol. 2018;415:163-187. doi: 10.1007/82_2017_46.

33. McArdle AJ, Webbe J, Sim K, Parrish G, Hoggart C, Wang Y, et al. Determinants of carboxyhemoglobin levels and relationship with sepsis in a retrospective cohort of preterm neonates. PLoS One. 2016;11(8):e0161784. doi: 10.1371/journal.pone.0161784.

34. Wijayanti N, Huber S, Samoylenko A, Kietzmann T, Immenschuh S. Role of NF-kappaB and p38 MAP kinase signaling pathways in the lipopolysaccharide-dependent activation of heme oxygenase-1 gene expression. Antioxid Redox Signal. 2004;6(5):802-810.

35. Wijayanti N, Kietzmann T, Immenschuh S. Heme oxygenase-1 gene activation by the NAD(P)H oxidase inhibitor 4-(2-aminoethyl) benzenesulfonyl fluoride via a protein kinase B, p38-dependent signaling pathway in monocytes. J Biol Chem. 2005;280(23):21820-21829. doi: 10.1074/jbc.M502943200.

36. Hess DR. Inhaled carbon monoxide: from toxin to therapy. Respir Care. 2017;62(10):1333-1342. doi: 10.4187/respcare.05781.

37. Cheng Y, Rong J. Therapeutic potential of heme oxygenase-1/carbon monoxide system against ischemia-reperfusion injury. Curr Pharm Des. 2017;23(26):3884-3898. doi: 10.2174/1381612823666170413122439.

38. Wang G, Han D, Zhang Y, Xie X, Wu Y, Li S, et al. A novel hypothesis: up-regulation of HO-1 by activation of PPARγ inhibits HMGB1-RAGE signaling pathway and ameliorates the development of ALI/ARDS. J Thorac Dis. 2013;5(5):706-710. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.08.69.

39. Kawanishi S, Takahashi T, Morimatsu H, Shimizu H, Omori E, Sato K, et al. Inhalation of carbon monoxide following resuscitation ameliorates hemorrhagic shock-induced lung injury. Mol Med Rep. 2013;7(1):3-10. doi: 10.3892/mmr.2012.1173.

40. Wang J, Yang H, Hu X, Fu W, Xie J, Zhou X, et al. Dobutamine-mediated heme oxygenase-1 induction via PI3K and p38 MAPK inhibits high mobility group box 1 protein release and attenuates rat myocardial ischemia/reperfusion injury in vivo. J Surg Res. 2013;183(2):509-516. doi: 10.1016/j.jss.2013.02.051.

41. Ni Chonghaile M, Higgins BD, Costello JF, Laffey JG. Hypercapnic acidosis attenuates severe acute bacterial pneumonia-induced lung injury by a neutrophil-independent mechanism. Crit Care Med. 2008;36(12):3135-3144. doi: 10.1097/CCM.0b013e31818f0d13.

AFILIACIONES

¹ Medicina Intensiva del Tolima UCI HONDA. Colombia.

CORRESPONDENCIA

Javier Mauricio Giraldo S�nchez. E-mail: [email protected]

Recibido: 30/09/2023. Aceptado: 04/07/2024.